Texto Bruno Carbinatto | Ilustração Salsicha Co. | Design Caroline Aranha | Edição Rafael Battaglia
A
pesar de grande, o monstro-de-gila não faz jus ao nome. Esse lagarto nativo dos desertos dos EUA e do México, que pode passar dos 50 centímetros, é lento, desengonçado e meio preguiçoso. Dificilmente ataca humanos. Sua pele é preta e brilhante, com manchas laranja ou rosa, e seu corpo é gorducho. Dá até para falar que é fofinho.
Mas você não vai querer tocá-lo. A saliva do monstro-de-gila tem toxinas potentes, e a mordida causa dores terríveis. Há pelo menos uma morte registrada causada pelo veneno.
Em 1992, cientistas analisaram a composição da peçonha do animal. Entre os vários achados estava a exendina-4, um peptídeo (pequena cadeia de aminoácidos) bastante parecido com um hormônio produzido naturalmente no intestino dos humanos, o GLP-1 (sigla em inglês para “peptídeo semelhante ao glucagon-1”). Entre outras funções, essa molécula controla o nível de açúcar no nosso sangue.
Quando eles injetaram a exendina-4 em camundongos diabéticos, o nível de glicose caiu. Nos anos seguintes, os cientistas se juntaram às farmacêuticas Amylin e Eli Lilly para criar uma versão sintética da molécula, chamada exenatida. Ela chegou ao mercado em 2005.
Nascia assim a primeira de uma nova classe de drogas conhecidas como “agonistas de GLP-1” ou “análogos de GLP-1”. Você provavelmente chama de outro nome: as “canetas emagrecedoras” (um termo não muito adequado, já que há versões orais e seus efeitos vão muito além da perda de peso). Ozempic (semaglutida) e Mounjaro (tirzepatida) são as versões mais populares delas.
Elas nasceram como um tratamento contra o diabetes tipo 2, uma doença sem cura que atinge mais de 800 milhões de pessoas no mundo. Mas, com o tempo, se mostraram eficazes para tratar também a obesidade e o sobrepeso [mais sobre isso adiante].
As canetas se tornaram um fenômeno fora dos consultórios. Aparecem nos stories de influenciadores e são vendidas em grupos de WhatsApp de condomínio e em salões de beleza, tal qual bolo de pote. Na ânsia de se adequar às pressões estéticas e perder peso rápido, muita gente sem obesidade ou diabetes injeta a substância de forma irregular, sem indicação nem acompanhamento profissionais.
Por causa desse mercado “clandestino”, é difícil saber o número real de pessoas que tomam análogos de GLP-1. No Brasil, espalham-se versões manipuladas e contrabandeadas do Paraguai, sem fiscalização ou aprovação da Anvisa, um uso arriscado que pode trazer problemas graves de saúde.
Nos EUA, estima-se que 15% da população adulta já usou ou usa um desses medicamentos (1). São mais de 40 milhões de pessoas. E, pela primeira vez em décadas, a obesidade caiu na terra do fast-food, de 42% para 40% dos adultos (2).
No Brasil, dados do Ministério da Saúde falam de 750 mil usuários desses remédios, um número provavelmente subnotificado. Uma pesquisa do Instituto Locomotiva descobriu que 62% dos brasileiros afirmam conhecer alguém que fez, ou ainda faz, o uso das canetas emagrecedoras. Um terço dos entrevistados disseram que alguém do próprio domicílio estava em tratamento.
A tendência é de crescimento, considerando a queda da patente da semaglutida, a chegada de versões similares produzidas por aqui (e, portanto, mais baratas) e até a discussão da inclusão delas no SUS, promessa feita por Lula em plena campanha eleitoral. Enquanto isso, novos medicamentos do tipo, ainda mais potentes, devem ser aprovados num futuro próximo.
Não é exagero afirmar que vivemos um fenômeno sem precedentes. O que acontece quando dezenas de milhões de pessoas mundo afora usam um tipo de medicamento novo, muitas vezes sem acompanhamento médico, por um tempo prolongado?
Não é exagero dizer que o mundo passa por um “experimento natural”, de consequências imprevisíveis. Décadas depois de uma descoberta envolvendo a saliva de um lagarto esquisito, a sociedade está sendo moldada pelas injeções de Ozempics e Mounjaros.
Isso, claro, tem um lado bastante negativo. E não só pelo uso de medicamentos de procedência duvidosa. Mesmo as versões aprovadas e testadas têm riscos de efeitos colaterais, alguns graves. Eles podem ser raros – mas, num cenário de uso indiscriminado e sem supervisão, causam danos imprevisíveis.
Mas também há um lado curioso desse experimento natural. Nas conversas com médicos, em relatos na internet e até mesmo em estudos científicos, pacientes estão descrevendo benefícios inesperados para além do emagrecimento.
Há quem diga que as canetas curaram vícios em drogas e em álcool; que trouxeram benefícios de saúde mental diversos; causaram o fim inexplicável de enxaquecas, dores crônicas, constipações e outros desconfortos que nenhum medicamento resolvia; melhoras na atenção e no foco; redução dos sintomas da menopausa; aumento da libido; alívio da endometriose; e assim por diante.
A fama é tanta que há fóruns online dedicados ao uso de “microdoses” desses medicamentos, bem abaixo das testadas e prescritas, para benefícios diversos (uma aplicação obviamente sem comprovação científica).
Relatos anedóticos de melhora não comprovam nada. Só estudos científicos robustos e bem-feitos conseguem estabelecer se os remédios de fato estão causando esses efeitos. Mas os depoimentos não são inúteis, pois apontam indícios que podem ser investigados.
E o que fazer quando há milhares, senão milhões, desses relatos? A ciência está ouvindo: há linhas de pesquisa que avaliam os análogos de GLP-1 para tratar doenças cardiovasculares, renais, hepáticas, neurodegenerativas, autoimunes e até para vários tipos de câncer. Muitas delas estão em fases iniciais, é verdade, mas quase todas são pelo menos promissoras.
“Começou com a endocrinologia e com a metabologia. Agora, parece que todas as especialidades médicas estão estudando isso”, diz Alexandre Hohl, diretor da Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica (Abeso).
Como pode uma classe de medicamentos tratar tantas doenças tão diferentes entre si? Parece milagroso demais. É uma panaceia?
As origens
O corpo humano não evoluiu para a vida moderna. Os sapiens foram moldados pela seleção natural por milênios num estilo de vida caçador-coletor, em que a comida era escassa. Nosso organismo aprendeu a, sempre que possível, estocar o excesso de energia na forma de gordura.
Quando os humanos criaram a produção em massa de alimentos e os ultraprocessados hipercalóricos e palatáveis, isso se tornou um problema.
No mundo, 2,6 bilhões de adultos têm sobrepeso, incluindo 940 milhões com obesidade (uma a cada sete pessoas) (3). O número dobrou desde 1990; entre adolescentes, quadruplicou. Trata-se de um dos maiores desafios globais de saúde pública.
Enfrentar os quilos extras é um desafio porque o corpo teima em manter a gordura. Mesmo que uma pessoa consiga perder peso, há diversas alterações metabólicas e fisiológicas que perduram por meses ou mesmo anos.
Uma delas é a fome, que aumenta após o emagrecimento. Quanto mais quilos perdidos, maior é a gula. Programado com as estratégias de sobrevivência da savana, o organismo tenta voltar ao que era. Por isso, a obesidade é uma doença crônica.
Uma dieta adequada, gastando mais calorias do que você consome, além de uma rotina de exercícios, são (e sempre serão) a recomendação número um da ciência. Aliadas a outros hábitos saudáveis, como sono adequado e tratamentos psicológicos, podem vencer a obesidade. Mas eles são difíceis de manter, você sabe. Toda ajuda é bem vinda.
Ao longo da História, a medicina tentou várias estratégias farmacêuticas para combater o problema. Uma delas foi o uso de substâncias que aceleram o metabolismo e aumentam o gasto calórico, como hormônios da tireoide ou o dinitrofenol. Elas até levam ao emagrecimento – mas têm muitos efeitos colaterais, inclusive riscos de arritmia, taquicardia e aumento fatal da temperatura do corpo.
Outra aposta foi nos chamados anorexígenos, parentes da anfetamina que atuam no cérebro diminuindo a fome. Mas os benefícios são modestos, e os efeitos adversos são muitos. A sibutramina é o único medicamento desse tipo que ainda é utilizado, em casos específicos e sempre com acompanhamento.
Fora a cirurgia bariátrica, que continua sendo um tratamento eficaz para os casos mais graves, havia poucas intervenções satisfatórias. Isso mudou a partir da década de 1980, quando os cientistas começaram a entender os mecanismos que regulam a fome, entre eles o GLP-1. Foi um processo gradual, que envolveu muitos cientistas mundo afora, tanto em universidades quanto em empresas privadas [veja a linha do tempo abaixo].
Talvez você já saiba a explicação por trás disso, mas vale relembrar. Hormônios são moléculas mensageiras do corpo. Elas viajam pelo sangue e se conectam a receptores específicos, tal qual chaves e fechaduras, e dão ordens para os órgãos.
Logo quando você começa a engolir a comida, as células L do seu intestino produzem GLP-1. Ele viaja até o pâncreas e incentiva a liberação da insulina, responsável por guardar o açúcar da refeição que está chegando para dentro das células.
O GLP-1 também desacelera o processo de esvaziamento gástrico (a passagem da comida pelo sistema digestório), dando aquela sensação de “barriga cheia”. Por fim, se encontra com receptores no cérebro e causa a sensação de saciedade.
Em resumo, ele diminui a fome. Se injetassem GLP-1 sintético no seu corpo o tempo todo, você não teria vontade de comer e emagreceria. O problema: ele dura pouquíssimo tempo, principalmente porque é degradado por uma enzima chamada DPP4. Em meia hora, no máximo, os efeitos já acabaram.
Daí os pesquisadores tiveram a ideia de criar novas moléculas que se parecessem com o GLP-1, mas sem o ponto fraco dele. A exendina-4, da saliva do monstro-de-gila, foi uma inspiração: a sua estrutura é parecida com a do hormônio (um “análogo”) e consegue se conectar aos mesmos receptores no corpo (um “agonista”), dando as mesmas ordens e “enganando” o nosso organismo. E a melhor parte: a DPP4 não consegue degradá-la tão facilmente, de modo que ela dura muito mais do que o hormônio natural.
Mais tarde, os cientistas tiveram a ideia de também adicionar um ácido graxo a essas moléculas, o que deu a elas uma nova habilidade: ligar-se à proteína albumina no nosso sangue. Dessa forma, elas ficam “guardadas” e protegidas, e vão sendo liberadas aos poucos, com uma ação de longo prazo.
No mercado, houve análogos de GLP-1 anteriores, como a liraglutida (de aplicação diária), mas a revolução mesmo começou com a semaglutida, sintetizada pela Novo Nordisk. Sua ação dura mais de uma semana. Ela está nos medicamentos Ozempic, Wegovy, o brasileiro Ozivy e o Rybelsus (de via oral), entre outros.
No começo, as canetas foram pensadas para tratar diabetes, já que estimulam a produção de insulina e controlam o açúcar no sangue. Mas aí os pacientes começaram a perder muito peso, e os médicos e cientistas notaram que o efeito no apetite, que parecia ser secundário, poderia ser potente. Surgiram então as canetas voltadas especificamente para a perda de peso, com doses ainda mais altas e eficácia surpreendente.
E não parou por aí. Depois da semaglutida, veio a tirzepatida (o princípio ativo do Mounjaro), do laboratório Lilly, que não é apenas um análogo de GLP-1, mas sim um agonista duplo: imita, ao mesmo tempo, outro hormônio produzido pelo nosso corpo, o GIP.
A tirzepatida também age na saciedade e no controle do açúcar, de forma parecida, e em alguns casos parece até mesmo estimular a queima da gordura. Nos estudos, ela levou a uma perda de peso ainda maior que a semaglutida (embora ele não seja necessariamente “melhor” – isso varia de paciente para paciente).
As canetas, vale ressaltar, também têm efeitos colaterais. Náuseas, vômitos, diarreias e desconfortos gastrointestinais são comuns e, apesar de não serem graves, podem inviabilizar o tratamento para algumas pessoas.
Apesar disso, o fato é que os análogos de GLP-1 se tornaram a melhor arma do mundo contra a obesidade, e mesmo os especialistas mais cautelosos os descrevem como “revolucionários”. “Eles são disruptivos justamente porque imitam o caminho que a natureza já inventou”, diz Bruno Geloneze, endocrinologista e professor da Unicamp.
O campo de pesquisas segue aquecido, inclusive com a ideia de criar moléculas que imitam, simultaneamente, mais de um hormônio, na esteira do sucesso da tirzepatida. A novidade do momento é a retatrutida, um agonista triplo: se conecta aos receptores de GLP-1, de GIP e também do glucagon.
Nos testes, a retatrutida levou a uma perda de peso de mais de 25% em vários pacientes após 68 semanas (contra 15% da semaglutida e 20% da tirzepatida), algo comparável com cirurgias bariátricas. Ela ainda não foi aprovada para uso, mas o sinal verde deve vir no futuro próximo.
Pau pra toda obra
Quando pesquisadores passaram a acompanhar pacientes com diabetes e obesidade que se tratavam com os análogos de GLP-1, percebeu-se que eles podiam trazer benefícios extras. Os mais óbvios eram para a saúde do coração, dos rins e do fígado.
Hoje, depois de ensaios clínicos específicos, a semaglutida é aprovada e indicada para diminuir o risco de eventos cardiovasculares graves (infarto, AVC e outros) em pessoas com sobrepeso e doenças cardíacas; para tratar doenças renais crônicas entre diabéticos; e para a esteato-hepatite, um acúmulo inflamatório de gordura no fígado. A tirzepatida, por sua vez, é usada para a apneia do sono entre obesos.
Essas são aplicações já bem estabelecidas, mas é provável que a lista aumente. Há linhas de pesquisa que estudam os medicamentos para doenças tão variadas como Alzheimer, psoríase e vícios em drogas.
Você pode pensar que é algo óbvio. A obesidade está ligada a uma série de comorbidades; tratá-la aumenta a saúde de todo o corpo. É verdade, em partes, mas há um plot twist – parte dos benefícios acontece independentemente da perda de peso.
Sabemos disso porque algumas pessoas emagrecem pouco ou quase nada no tratamento (ainda não se entende por quê, mas a genética parece estar envolvida (4)). E, mesmo nesses subgrupos, há melhora na saúde cardiovascular.
Além disso, os benefícios começam a aparecer poucos meses ou mesmo semanas após o início do tratamento, quando a perda de peso, se ocorreu, ainda é baixa.
Em alguns casos, o efeito é visível mesmo horas após a aplicação – por exemplo, em exames que mostram a diminuição de moléculas que sinalizam inflamação.
Ou seja, há algo nos próprios medicamentos que parece trazer benefícios. Mas como é possível que uma molécula cuja função é controlar a insulina e o apetite tenha efeitos tão diversos?
Cresce no meio científico uma ideia: esses medicamentos podem ter outros mecanismos de ação ainda desconhecidos.
Não é um chute no escuro. Além do pâncreas, do sistema digestório e do cérebro, há receptores de GLP-1 espalhados por todo o corpo, inclusive em órgãos como coração, pulmões e bexiga. Não sabemos o que esse hormônio faz quando se conecta a eles – se é que faz alguma coisa de relevante. É possível que a molécula que produzimos naturalmente não tenha impacto nessas regiões porque é degradada muito rápido. Mas o que acontece quando injetamos uma análoga capaz de durar a semana toda?
Entre esses possíveis mecanismos desconhecidos, uma hipótese vem ganhando força: os análogos de GLP-1 podem ter efeitos anti-inflamatórios potentes, por motivos que ainda não entendemos muito bem.
A inflamação é uma reação do sistema imunológico a algum problema no corpo; o processo inflamatório crônico, no entanto, pode causar uma série de problemas variados nos órgãos e tecidos.
Talvez isso explique por que as canetas têm se mostrado promissoras para o tratamento de psoríase, por exemplo. Trata-se de uma doença autoimune que causa manchas na pele, coceira e dor. Não há cura.
Uma revisão recente publicada pela National Psoriasis Foundation, dos EUA, descobriu que os agonistas de GLP-1 estão associados a uma redução na gravidade da psoríase que varia de 40% a 80% (5). No entanto, o artigo alerta que os estudos são pequenos e de curta duração; são necessárias mais pesquisas.
Da mesma forma, uma área que ganha atenção do setor é a das dores crônicas. Artigos recentes mostram que as canetas podem ajudar a combater a osteoartrite (o desgaste das cartilagens e a inflamação das articulações), principalmente nos joelhos. Pacientes relataram menos dor e menos dificuldade ao caminhar. Nesse campo, a perda de peso importa, claro, mas os efeitos parecem ir além.
Há também linhas de pesquisa embrionárias para vários tipos de dor, como a dor lombar e as enxaquecas, além de condições como a endometriose.
Em muitos casos, porém, tudo o que temos são relatos de pessoas que sentiram melhora nas dores após usar a caneta para tratar diabetes ou obesidade. Não é exatamente uma evidência – mas não é de todo inútil.
Outra linha de pesquisa promissora é a de tratamentos para vícios. Os agonistas de GLP-1 atuam no sistema de recompensa do cérebro, reduzindo o chamado “ruído alimentar” – os pensamentos constantes e intrusivos sobre comida que podem ocorrer em pessoas obesas, mesmo quando elas não estão com fome pra valer, e que levam ao consumo de doces e ultraprocessados em situações de estresse ou tristeza, por exemplo.
Quando essas drogas começaram a ser testadas e utilizadas para tratar diabetes e obesidade, muitos pacientes passaram a relatar também menos vontade de abusar de substâncias diversas como álcool, tabaco, maconha, cocaína e opioides. Houve redução até da compulsão de realizar atos que, em alguns casos, podem ser viciantes, como apostar ou fazer sexo.
Os cientistas investigaram. Um estudo acompanhou mais de 600 mil pessoas com diabetes e comparou quem tomava análogos de GLP-1 com quem usava um outro tipo de medicamento para a doença, os inibidores de SGLT-2. A pesquisa procurou por diferenças entre o uso de substâncias como cocaína, álcool, nicotina e cannabis – e descobriu que o consumo era menos frequente no grupo das canetas (6).
O benefício era modesto, longe de ser uma cura, mas não irrelevante: ao longo de três anos, essa redução significaria sete viciados a menos a cada mil pessoas, e menos 12 “eventos sérios” ligados ao uso de substâncias (overdoses, por exemplo). Num cenário em que milhões de pessoas estão usando os remédios, o impacto pode ser grande.
A lista de pesquisas continua, e chega até um dos maiores inimigos da saúde pública: o câncer. Alguns estudos mostram que a incidência da doença entre pessoas que estão usando a caneta é menor. Outros encontraram chances mais baixas de metástase de tumores (7).
Mas é preciso ter cautela: essas pesquisas são do tipo observacional e retrospectivo, ou seja, pegam dados de grandes populações e acompanham o que aconteceu com elas num determinado período, sem controlar fatores de confusão. Eles apontam tendências, mas não causalidade. Para isso, é preciso fazer ensaios clínicos – tratar um grupo com um medicamento e o outro com um placebo. Isso ainda não foi feito para a área oncológica.
Um episódio que ilustra bem a necessidade de cautela é a aposta dos análogos do GLP-1 contra o Alzheimer. Em estudos populacionais, cientistas descobriram que usuários do Ozempic pareciam ter menores taxas de demência. A animação foi tanta que a própria Novo Nordisk fez um ensaio clínico controlado, em que metade dos pacientes recebeu Rybelsus (a versão oral da semaglutida) e a outra metade, um placebo.
Apesar da euforia inicial, os resultados mostraram que não houve diferenças entre os grupos em relação à velocidade de aparecimento dos sintomas e à progressão da doença (8). Isso é ciência: nem todas as pistas se concretizam. Mas isso também leva o conhecimento adiante.
Ainda há linhas de pesquisa que exploram os análogos de GLP-1 contra doenças neurodegenerativas, incluindo o Parkinson, mas nada garante que elas vão para a frente. O futuro dos agonistas de GLP-1 é regado de animação, mas também de incerteza.
Bala de prata?
É difícil resumir o quão aquecido esse campo de pesquisas está. O céu é o limite: há moléculas novas em diferentes fases de testes, como análogos de amilina (um outro hormônio da saciedade) e agonistas quádruplos e quíntuplos – que imitam, ao mesmo tempo, quatro ou cinco hormônios.
Há estudos também de canetas que misturam moléculas distintas, formulações que visam diminuir efeitos colaterais, injeções quinzenais ou mensais (hoje, a dose é semanal) e várias outras possíveis inovações.
Contudo, há questões em aberto, inclusive para o objetivo mais comum das canetas: o emagrecimento. Uma das grandes discussões é em relação ao tempo de uso delas.
Estudos mostram que a maioria das pessoas volta a ganhar peso quando para de tomar o medicamento (9). Não é uma surpresa tão grande, considerando que a obesidade é uma doença crônica, de manejo permanente. Mas restam dúvidas: isso significa que ele terá que ser usado para o resto da vida? Ou é possível fazer um “desmame”, diminuindo a dose e mudando hábitos? Ainda é cedo para dizer – as drogas só existem há alguns anos.
Além disso, como evitar que os pacientes percam massa magra (músculos) e massa óssea, um efeito indesejado que pode acontecer com o uso prolongado desses medicamentos? O pouco apetite pode levar à ingestão insuficiente de nutrientes – o que, por sua vez, causa uma série de problemas secundários (queda de cabelo é um frequentemente citado). Por isso mesmo o acompanhamento de um nutricionista é essencial.
Os especialistas também não acreditam na ideia de bala de prata para acabar de vez com a epidemia de obesidade. Primeiro porque o acesso das canetas ainda permanece restrito – elas são caras. Segundo porque o mundo moderno joga contra. “Privação do sono, vício em tela, alimentos ultraprocessados, automação, menos atividade física. Tudo isso causa obesidade”, diz Geloneze, da Unicamp. As injeções, sozinhas, não resolvem.
Mas é fato que elas estão mudando o mundo, e não só na medicina. Há impactos na economia. A Lilly, do Mounjaro, é hoje a 15ª maior empresa do mundo, com mais de US$ 1 trilhão em valor de mercado, à frente de todas as outras farmacêuticas, de grandes bancos como o JPMorgan Chase e de gigantes da tecnologia como a Intel.
Os investidores acompanham os resultados dos testes clínicos com tanto afinco quanto cientistas e médicos – no dia em que a Novo Nordisk, do Ozempic, anunciou que a semaglutida havia falhado contra o Alzheimer, suas ações caíram 12%. Faça o teste: jogar GLP-1 no Google Notícias vai possivelmente te mostrar tanto portais de economia e finanças quanto de saúde e ciência.
Há também a suspeita de que as canetas possam estar tão disseminadas a ponto de impactar os padrões de consumo da população, diminuindo, por exemplo, a venda de ultraprocessados e dos fast-foods. É uma especulação ainda difícil de analisar com dados, mas há indícios: alguns restaurantes, por exemplo, já oferecem porções menores ou rodízios reduzidos, apelidados de “cardápio Mounjaro”.
Ao longo da História, alguns remédios mudaram profundamente a sociedade. A penicilina salvou milhões de vidas. A pílula anticoncepcional foi peça-chave para a autonomia feminina e a liberdade sexual das mulheres. E os opioides revolucionaram o tratamento da dor.
No último caso, porém, o uso indiscriminado levou a um gigante problema de saúde pública em países como os EUA. Mounjaro, Ozempic e cia. têm um futuro bastante promissor. Mas cabe aos pesquisadores, investidores e demais entusiastas das canetas acompanhar a evolução das pesquisas com cautela – dando à ciência o tempo de que ela precisa.
Fontes (1) Gallup; (2) National Health and Nutrition Examination Survey; (3) OMS; (4) artigo “Genetic predictors of GLP-1 receptor agonist weight loss and side effects”; (5) artigo “The National Psoriasis Foundation primer on GLP-1 receptor agonists in psoriasis”; (6) artigo “Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of substance use disorders among US veterans with type 2 diabetes: cohort study”; (7) artigos “Survival and recurrence with GLP-1 receptor agonists in breast cancer” e “GLP-1s May Reduce Metastatic Progression of Certain Obesity-Related Cancers”; (8) artigo “Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (evoke and evoke+)”; (9) artigo “Weight regain after cessation of medication for weight management: systematic review and meta-analysis”.
